20200430征求意见稿解读1

109338 周杨

下文是对2020.04.30发布的《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定（征求意见稿）》的解读。黑色字体为原文（打下划线的为重点关注文本），红色字体为解读。
化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定（征求意见稿）

第一章  总则
第一条（目的依据）为提高药品注册质量和效率，保证药品的安全性、有效性和质量可控性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》制定本管理规定。
第二条（总体要求）化学原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器（以下简称药包材）应当符合药用要求，其质量、安全及功能应该满足药品制剂的需要。
第三条(关联审评审批制度) 国家药品监督管理局（以下简称国家局）在审评审批药品制剂时，对化学原料药一并审评审批，对相关药用辅料、药包材一并审评。
仿制境内已上市药品所用的化学原料药（以下简称“仿制化学原料药”）可申请单独审评审批。
第四条(原辅包登记) 化学原料药、辅料及药包材（以下简称原辅包）实施登记管理，原则上原辅包登记人应为原辅包生产企业，境外原辅包企业应当指定中国境内的企业法人办理相关登记事项，按要求在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台（以下简称原辅包登记平台）登记相关产品信息并提交登记资料，外文资料应当按照要求提供中文译本。
“原则上，原辅包登记人应为原辅包生产企业”，——这相对于《药品注册管理办法》第四十一条中的“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业应当按照关联审评审批制度要求，在化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器登记平台登记产品信息和研究资料”，无疑再次放松了对原辅包登记人身份的限制，无形中也为原辅包委托生产甚至持有政策预留了“后门”。
第五条（关联审评结果公开）国家局药品审评中心（以下简称药品审评中心）建立原辅包登记平台，并设立信息公开栏目向社会公开原辅包的登记号、产品名称、企业名称、给药途径等基本信息，供相关申请人或者持有人选择。
化学原料药关联审评审批或单独审评审批通过的，药用辅料、药包材关联审评通过的，药品审评中心在原辅包登记平台更新登记状态标识。
从客户目前的反馈来说，公示产品有效期也是必要的。
第六条（登记号管理原则）同一企业在同一生产场地生产的同一原辅包产品，生产工艺和质量标准相同的，应按照同一登记号登记。
采用不同原理的生产工艺（如发酵、合成、半合成等）生产的同种原料药可按照不同登记号登记，采用相同原理的生产工艺生产的同种原料药应选择最优工艺进行登记。
不同市场规格的产品无法按不同登记号登记，须申报最优工艺。


第二章 责任与义务
第七条（药品上市许可持有人责任）药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系。药品上市许可持有人根据制剂的质量要求选择合适的原辅包，提出注册申请时应提交相关已登记原辅包的授权使用书（见附件1-1），并对所选用的原辅包质量负责，所用原辅包质量应当可追溯，明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况。
对于原辅包授权使用书，这里没说是临床试验申请、上市注册申请，还是上市后审批类变更的补充申请，只是笼统的规定“提出注册申请”。所以从字面意思来理解，IND申请也需要提供原辅包的授权使用书。但是，在后面的第十四条中规定：“新药（化学药品注册分类为1类和2.1类）申报临床阶段使用的化学原料药不需登记，应与制剂注册申请一并提交符合要求的资料”。——因此不排除未来申报临床阶段的原辅包无需提供授权使用书的可能。
第七条还规定制剂持有人对自己选用的原辅包质量负责，并需要“明晰原辅包来源、批次、生产、质控和变更情况”，这里的来源、批次、生产、质控情况都可以理解，但是原辅包的“变更情况”也要求制剂持有人“明晰”，这就有点勉为其难了。——受限于历史原因，我国原辅包乃至药品制剂的变更历史，很多情况下连生产商自己都做不到“明晰”，此条实施起来不论对原辅包生产商和制剂生产商都较为困难。
第八条（原辅包登记人责任）原辅包登记人负责维护登记平台的登记信息，并对登记资料的真实性和完整性负责，境外原辅包企业及指定的中国境内企业法人共同对登记资料的真实性和完整性负责。
不久的将来，CDE可能制定针对按56号文自动转A的上万个原辅包品种补交资料的强制措施，有可能执行类似第十二条（年报要求）中的惩罚措施，如对空“A”的登记信息不予显示或者“A”转为“I”等。
关于登记人法律责任，在56号文中是这样规定的：“境外原辅包供应商和代理机构共同对登记资料的真实性和完整性负责”，——这次直接把责任落实到法人个人了。

第九条（原辅包生产企业责任）原辅包生产企业应当建立原辅包供应链管理和质量保障体系，根据协议持续稳定地供应符合制剂质量要求的产品，提供必要信息供药品上市许可持有人评估和控制由原辅包引入制剂的质量风险，并接受药品上市许可持有人开展的企业审计，以及接受各级监管部门的监督检查。原辅包生产企业对所生产的产品质量负责，保证原辅包的质量、安全性及功能性满足药品制剂的需要。化学原料药的生产过程应当符合药品生产质量管理规范的要求。
这里对原辅包生产企业提出了很高的要求。另外，征求意见还从法规方面为制剂持有人赋予了必要的知情权（原辅包技术文件及企业审计），但在执行层面可能仍有较大阻力。
第十条（原辅包来源变更）已上市药品制剂变更原辅包来源的，药品上市许可持有人应按照相关指导原则等要求开展研究，并按照相关注册管理规定进行申报。如制剂拟使用的原辅包未通过关联审评审批的，应向国家局提出申请，经与制剂进行关联审评后根据审评结果更新原辅包标识。
首次明确规定了关联“I”状态的原辅包的制剂直接报至CDE。
第十一条(制剂上市后原辅包变更)化学原料药发生变更应按照现行注册管理有关规定执行，并及时告知关联制剂上市许可持有人，药品上市许可持有人应充分评估对制剂产品质量的影响，并按相关管理规定进行注册申报。
已上市制剂因药用辅料和药包材变更导致制剂发生微小变更、中等变更、重大变更的，由药品上市许可持有人自主评估后，按照现行法规要求进行申报。
第十二条（年报要求）原辅包生产企业应在原辅包通过技术审评后每满一年后的三个月内向药品审评中心提交年度报告。年度报告应当包括产品变更及相关研究资料，如无任何变更应提供相关声明。原料药须说明变更后是否进行了变更申请及相关情况。药用辅料和药包材需提供相关的变更研究资料，并说明该年度所有新发生的授权药品上市许可持有人使用的情况（要求详见附件1-2）。原辅包生产企业如未按时提交年度报告，登记平台将不再公示该登记号。
56号文与新征求意见稿区别如下表：


第三章  化学原料药的登记与审评审批
第十三条（基本要求）对于符合本管理规定需要登记的化学原料药，申请关联审评审批的，化学原料药应当在制剂提出上市申请或涉及变更原料药的补充申请前按本规定要求完成登记；仿制化学原料药在登记时可同时申请单独审评审批。
CDE曾在今年1月13日发布了一段短公告《关于化学原料药申报资料有关事宜的通知》，其中强调存在大量因制剂申请中的原料药资料的滞后提交影响到了制剂审评进度的情况。因此这里再次对此进行强调，即：关联审评审批的，原料药未完成登记，制剂（上市/补充）申请则不予受理。
第十四条（登记范围）境内销售使用的化学原料药，均应进行登记。已登记的药用辅料如作为化学原料药使用，应按照化学原料药相关要求重新登记。
境外生产制剂所用化学原料药，如不在境内销售可不登记，应在制剂提出申请时一并提交符合要求的化学原料药相关资料。
这样进口药品制剂太占便宜了，国内原料药和制剂均需缴费，进口制剂中的原料药就可以免除审评费了。
新药（化学药品注册分类为1类和2.1类）申报临床阶段使用的化学原料药不需登记，应与制剂注册申请一并提交符合要求的资料。
也就意味着国产新药NDA（1类和2.1类）上市时原料药也必须登记，这几十万的审评费还是逃不掉。
第十五条（资料递交和受理）化学原料药登记人登陆药品审评中心原辅包登记平台，填写并提交化学原料药登记表（见附件1-3），将登记表与登记资料电子版（光盘）邮寄至药品审评中心。药品审评中心在收到登记资料后5个工作日内，对登记资料进行形式审查。资料不齐全的，一次性告知所需补正的资料；资料符合要求的，予以受理，并在原辅包信息公开栏目中向社会公示。登记人可在登记平台自行打印受理相关文书。
自今年3月份以来，新登记的原料药在公示的同时会收到惊喜的“老三样”：《受理通知书》、《行政许可项目缴费通知书》、《检验通知单》，其内容和形式与我国药品审评审批制度改革前几乎没有区别。
第十六条（登记人缴费）原料药通过形式审查予以受理的，药品审评中心受理部门按相关要求向原料药登记人出具缴费通知书，登记人符合国务院规定的小微企业的除外。
当前收到的《行政许可项目缴费通知书》上的缴费时限依然是5个工作日。时限较紧。
第十七条（关联审评及时限）化学原料药的审评审批时限与其关联药品制剂的审评时限一致。对于药品制剂变更原料药来源的补充申请，化学原料药已批准的，审评时限为60个工作日；化学原料药未批准的，审评时限为200个工作日。
与《药品注册管理办法》保持一致。
第十八条（化学原料药单独审评时限）申请单独审评审批的化学原料药审评时限为200个工作日。原料药再注册与补充申请审评时限参照药品制剂注册同类申请事项。
第十九.条（化学原料药检查检验）关联审评审批的化学原料药的核查和检验程序参照《药品注册管理办法》和相关规定执行。单独审评审批的仿制化学原料药参照同类制剂的核查和检验程序执行。
第二十条（化学原料药审评补充资料）化学原料药审评过程中，如需补充资料的，按照补充资料程序要求药品制剂申请人或者化学原料药登记人补充资料，补充资料时间不计入审评时限，药品审评中心收到申请人全部补充资料后启动审评，审评时限延长三分之一。关联审评审批的化学原料药的补充资料管理相关规定与关联制剂一致。
重申《药品注册管理办法》第八十七条相关规定。
第二十一条（化学原料药审评解释说明）不需要药品制剂申请人或者化学原料药登记人补充新的技术资料，仅需要药品制剂申请人或者化学原料药登记人对登记资料进行解释说明的，药品审评中心通知药品制剂申请人或者化学原料药登记人在五日内按照要求提交相关解释说明。
借鉴欧美药品审评的相关办法，对CDE审评员和申请人来说都是利好消息，处理问题的方式更加灵活，保障相关审评时限的严格执行。
第二十二条（化学原料药审批及结果）化学原料药与制剂关联审评审批通过的或仿制化学原料药单独审评审批通过的，发给《化学原料药批准通知书》及核准后的生产工艺、质量标准和标签，《化学原料药批准通知书》载明登记号，并更新登记平台标识；未通过审评审批的，发给《化学原料药不予批准通知书》。登记人可以在登记平台自行打印相关文件。
重申《药品注册管理办法》第四十四条相关规定。最后一句的“登记人可以在登记平台自行打印相关文件”，源于56号文（十三）
制剂上市申请审评结论为批准临床试验的，关联原料药符合单独审评审批要求，则原料药可单独批准上市。
第二十三条(化学原料药变更) 临床试验期间原料药发生变更，临床试验申办者应按要求开展研究，并由关联制剂按照相关注册法规要求申报。
已批准化学原料药发生变更的，应按照现行药品注册管理有关规定提出补充申请、备案或报告。属于国家局审评审批的补充申请应在登记平台提出；属于省级药品监督管理部门管理的备案和报告类变更应向所在地省、自治区、直辖市药监部门提出，完成备案或报告后应5日内在登记平台进行更新。
还是只谈到了“已批准/上市后”的原料药变更，对于大家关心的登记状态为“I”的原辅包如何更新登记资料的规定依然只字未提。看来不施行eCTD，这一问题依然不好解决。
第二十四条(化学原料药变更相关主体责任) 化学原料药发生变更时化学原料药生产企业应主动开展研究，按要求申报，并在年报中列明相关情况，及时通知相关药品上市许可持有人。药品上市许可持有人接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，并按要求申报。
这里规定的“在年报中列明相关情况，及时通知相关药品上市许可持有人。
第二十五条（代理机构变更）境外化学原料药企业更换登记指定的中国境内企业法人，提交相关文件资料后予以变更。包括：境外原料药企业委托书、公证文书及其中文译本、新指定的中国境内企业法人营业执照复印件、境外化学原料药企业解除原指定的中国境内企业法人委托关系的文书、公证文书及其中文译本。登记资料由新指定的中国境内企业法人提交。
第二十六条（化学原料药再注册）登记人应当在《化学原料药批准通知书》有效期届满前6个月申请再注册。境内生产化学原料药的再注册由登记人向省级药品监督管理部门提出，境外生产化学原料药的再注册由登记人向药品审评中心提出。化学原料药再注册获得批准后，应5日内在原辅包登记平台进行信息更新。
由于我国当前的原料药仍为行政许可的审评审批制，给予受理号、发放批准文书（药品制剂发给《药品注册证书》，原料药则是《化学原料药批准通知书》），因此原料药再注册也在情理之中。
征求意见中尚未提及原料药再注册是否收费，也未提及再注册资料的提交形式与相关要求，——不过这些译文在本征求意见的附件1-3-3中可见端倪，即：原料药再注册肯定是收费的。

第二十七条（化学原料药终止登记）化学原料药企业未进行再注册或再注册未通过的，终止该化学原料药登记，不得在上市制剂中使用；化学原料药不再生产的，生产企业应当提前告知相关药品上市许可持有人，并主动申请终止登记；化学原料药生产企业违反法律法规被取消生产资格的，国家局终止其相关产品登记，不得在上市制剂中使用。
这边是提前告知。
第二十八条（化学原料药企业注销登记）登记人拟注销原料药登记的，对于未进行公示的化学原料药，登记人可自行注销；对于已公示且未被批准的化学原料药，登记人应在确认该登记号下没有在审关联制剂注册申请的前提下，申请注销；对于已公示且已被批准的化学原料药，登记人应向国家局提出注销申请。

第四章 药用辅料、药包材登记及关联审评
第二十九条（登记范围）各类药品上市注册申请所用的药用辅料和药包材（包括包装系统及不直接接触药液的功能性配件）以及补充申请涉及变更的药用辅料和药包材应在登记平台登记，也可与药品制剂注册申请一并提交符合要求的相关资料。化学原料药所用直接接触的包装材料和容器应进行登记，或在化学原料药登记资料中提交符合要求的相关资料。全新药用辅料和药包材登记要求与原料药相同。
结合前文第十四条（化学原料药登记范围），一并列表表示如下：

已登记的化学原料药可作为药用辅料使用。

第三十条（简化登记资料的辅包）已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料和药包材，用法用量及功能属于常规使用范围情况下，可简化资料要求，由药品制剂注册申请人在制剂申报资料中列明产品信息并提交符合要求的相关资料（详见附件1-4）。药品审评中心在药品制剂注册申请的审评过程中认为有必要的，可要求药品制剂注册申请人补充提供相应技术资料。该类品种名单由药品审评中心适时更新公布。
药包材企业生产过程中使用的原材料、半成品不纳入登记和关联审评范围（详见附件1-5）。
56号文中对于免登记（与制剂资料一并提交）是这样规定的：“已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记，由药品制剂注册申请人在制剂申报资料中列明产品清单和基本信息”，——这一政策在本次的征求意见中再次做出了调整：
1）范围扩大：免登记品种扩大到了部分非高风险包材；
2）要求提高：从提供基本信息升级为简化资料要求。
3）政策没变：相关执行尺度与技术审评要求的最终解释权归CDE所有。
两版免登记（不强制登记）要求列表对比如下：


第三十一条（登记及完整性审查）药用辅料、包材登记人可登陆药品审评中心原辅包登记平台，填写并提交药用辅料和药包材登记表，获得登记号及版本号，同时将登记资料电子版（光盘）邮寄至药品审评中心。药品审评中心受理部门在收到登记人提交的登记资料后5个工作日内，对登记资料进行完整性审查。资料不齐全的，一次性告知所需补正的登记资料；资料符合要求的，在原辅包信息公开栏目中向社会公示。
第三十二条（关联审评）药品审评中心在审评药品制剂申请时，对药品制剂所用的药用辅料和药包材进行关联审评，如需补充资料的，按照补充资料程序要求药品制剂申请人或药用辅料、药包材登记人补充资料，补充资料时间不计入审评时限。必要时可基于风险提出对药用辅料和药包材开展延伸检查和检验。
第三十三条（关联审评时限）药用辅料和药包材关联审评审批时限与其关联药品制剂的审评时限一致。
对于药品制剂变更药用辅料和药包材来源的补充申请，药用辅料和药包材未通过技术审评的，审评时限为130个工作日。
第三十四条（关联审评结果）药用辅料、药包材关联审评通过的，更新登记平台状态标识；关联审评未通过的或尚未进行关联审评的不更新标识。药用辅料、药包材关联审评未通过，相关药品制剂申请不予批准。
与《药品注册管理办法》相关规定和监管思路保持一致。

第三十五条（药用辅料和药包材变更）药用辅料、药包材发生变更时，登记人应主动开展研究，在登记平台更新相关信息，并在年度报告中汇总。同时药用辅料、药包材登记人应及时将变更及研究信息通知相关药品上市许可持有人，药品上市许可持有人接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，并依据现行药品注册管理规定向相应部门提出补充申请、备案或报告。
第三十六条（指定的中国境内企业法人变更）境外药用辅料和药包材企业更换登记指定的中国境内企业法人的，由变更后的登记指定的中国境内企业法人提交相关文件资料后予以变更。包括：变更原因说明、境外药用辅料和药包材企业委托书、公证文书及其中文译本、新指定的中国境内企业法人营业执照复印件、境外药用辅料和药包材企业解除原指定的中国境内企业法人委托关系的文书、公证文书及其中文译本。

第五章  监督管理
第三十七条 国家局汇集原辅包产品的登记信息、化学原料药审评审批通过后核准的生产工艺和质量标准信息、原辅包产品的年度报告、各级监管机构对原辅包企业的日常监管信息等，作为日常监管的依据并供各级监管部门使用。
第三十八条 各级药品监督管理部门负责对辖区内的原辅包企业进行日常监督检查，以及根据上市制剂监管需要对原辅包企业进行延伸检查，并定期将监督检查情况上报国家局。
建立原辅包信息档案（国家局内部数据库），规范原辅包基线资料与变更管理，彻底结束因历史原因造成的混乱局面，让各级药品监督管理部门有据可查、有法可依。
第三十九条 对不接受各级药品监督管理部门检查且拒不改正检查所发现问题的原辅包企业，国家局予以公告并取消其名下相关产品的登记，相关产品不得在上市制剂中使用。
第四十条 药品上市许可持有人和原辅包企业在生产销售过程中发现可能影响制剂质量的原辅包产品问题时，应及时告知对方，并对问题进行分析评估和处理，必要时召回相应产品，并报告省级药品监督管理部门。
药品上市许可持有人和原辅包企业发现任何一方存在弄虚作假行为的，均有责任与义务报告国家局或各级药品监督管理部门。
第四十一条制剂出现重大质量问题的，药品监督管理部门应当明晰责任主体，属于药品上市许可持有人责任的，依法追究其责任；原辅包企业存在违法行为的，依法处理。
第四十二条因违法违规使用原辅包产品引发的制剂质量问题，药品上市许可持有人承担全部责任。
第四十三条原辅包登记资料存在真实性问题的，国家局取消该原辅包产品的登记号，禁止在上市制剂中使用，并依法追究原辅包企业的责任。
药品上市许可持有人落实药品全生命周期的主体责任的要求毋庸置疑。
第六章  附  则
第四十四条 本管理规定适用范围包括化学原料药、各类制剂使用的药用辅料、药包材（包括包装系统），以及国家局规定的其他药品包装材料和容器（包括包装系统）。
第四十五条 原辅包登记号格式为Y/F/B+四位年号+七位流水号，其中Y代表化学原料药，F代表药用辅料，B代表药包材，登记号原则上不因产品或企业的变更而变化。
第四十六条 本管理规定自正式发布之日起施行。