本帖最后由 Information 于 2020-3-31 15:35 编辑
国家市场监督管理总局令 第28号
《药品生产监督管理办法》已于2020年1月15日经国家市场监督管理总局2020年第1次局务会议审议通过，现予公布，自2020年7月1日起施行。
药品生产监督管理办法
（2020年1月22日国家市场监督管理总局令第28号公布）
第一章总则
第一条、为加强药品生产监督管理，规范药品生产活动，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）、《中华人民共和国中医药法》、《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）、《中华人民共和国行政许可法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》等法律、行政法规，制定本办法。 解读：新版《中华人民共和国药品管理法实施条例》还没颁布，不知道这里依据的是哪个版本？难道这就是传说中的先打靶再画靶？
第二条、在中华人民共和国境内上市药品的生产及监督管理活动，应当遵守本办法。 解读：明确了境内上市，以往很纠结的出口业务，不用遵循本办法了
第三条、从事药品生产活动，应当遵守法律、法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。 从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准，依法取得药品生产许可证，严格遵守药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求。 药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，履行药品上市放行责任，对其取得药品注册证书的药品质量负责。 解读：明确药品上市持有人的质量保证体系的要求 中药饮片生产企业应当履行药品上市许可持有人的相关义务，确保中药饮片生产过程持续符合法定要求。 解读：明确中药饮片，虽然不属于药品定义，但要求等同，并强调了持有人义务。 原料药生产企业应当按照核准的生产工艺组织生产，严格遵守药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求。 解读：原料药也不属于药品，但照样管理，却忽略了持有人要求，呼应原料药不得委托生产的要求，以后原料药生产资格真的要成为稀缺资源。 经关联审评的辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业以及其他从事与药品相关生产活动的单位和个人依法承担相应责任。 解读：辅包依然继续监管，没有死角。
第四条、药品上市许可持有人、药品生产企业应当建立并实施药品追溯制度，按照规定赋予药品各级销售包装单元追溯标识，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录、保存药品追溯数据，并向药品追溯协同服务平台提供追溯信息。 解读：1、参照国家药监局关于发布《药品上市许可持有人和生产企业追溯基本数据集》等5项信息化标准的公告（2020年第26号），国家局已发布实施图文解读。2、追溯数据集的要求已经提前发布，没有什么异议，前期铺垫已经充分。
第五条、国家药品监督管理局主管全国药品生产监督管理工作，对省、自治区、直辖市药品监督管理部门的药品生产监督管理工作进行监督和指导。 解读：注册管理办法上市后的监管章节里已明确。
省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的药品生产监督管理，承担药品生产环节的许可、检查和处罚等工作。
解读：1、职责权限划分基本明确，国家局是大鱼、地方局是小鱼、企业是虾米，一级管一级。2、总局的“监督、指导”还好理解。但下一级的“许可、检查和处罚等工作”，这里面应该更细致一些，否则容易扯皮。 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）组织制定药品检查技术规范和文件，承担境外检查以及组织疫苗巡查等，分析评估检查发现风险、作出检查结论并提出处置建议，负责各省、自治区、直辖市药品检查机构质量管理体系的指导和评估。
解读：1、明确了核查中心的地位，亲儿子。2、这个“药品检查技术规范”，没查到，只查到一个2017年12月29日的“药品检查办法（征求意见稿）”。作为生产企业，学习这个部门规章（药品生产监督管理办法）是应该的，但是我们也想看看“药品检查技术规范”，毕竟知己知彼才能共同提高。 国家药品监督管理局信息中心负责药品追溯协同服务平台、药品安全信用档案建设和管理，对药品生产场地进行统一编码。 解读：1、药品品种档案变更为药品安全信用档案，从字面就可以看出今后药品质量、不良反应的重要性，有了黑历史可能就是一生的污点。2、明确了信息中心的地位，也是亲儿子，这两者是核心部门。3、迎接一波生产场地的被编码吧，可能的工作套路是省里统一上报，也可能企业端自主填报。无论怎样，大家要考虑清楚，避免以后有个变更等行为的时候，说不清楚，提前做好功课（异地原料加工、包装等也是生产场地）。 药品监督管理部门依法设置或者指定的药品审评、检验、核查、监测与评价等专业技术机构，依职责承担相关技术工作并出具技术结论，为药品生产监督管理提供技术支撑。
解读：其它机构根据需要随时调整。
第二章生产许可 第六条、从事药品生产，应当符合以下条件： （一）有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，法定代表人、企业负责人、生产管理负责人（以下称生产负责人）、质量管理负责人（以下称质量负责人）、质量受权人及其他相关人员符合《药品管理法》《疫苗管理法》规定的条件； 解读：这个“其他相关人员”要仔细扣明白，看看你的那些岗位还是存在兼职的情况，例如药物警戒。需要几个人，怎么干这个活儿，君请看：蒲公英论坛有专版。 （二）有与药品生产相适应的厂房、设施、设备和卫生环境；
（三）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员； 解读：质量技术人员的占比比例要求，如何评价满足要求？ （四）有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的必要的仪器设备；
解读：想到“药材和饮片检定通则公示稿（第二次）”。这个成本让人难以安定从容啊！ （五）有保证药品质量的规章制度，并符合药品生产质量管理规范要求。 从事疫苗生产活动的，还应当具备下列条件： （一）具备适度规模和足够的产能储备； 解读：产能是关键，必要时公共卫生危机时，由国家调配，见25条。 （二）具有保证生物安全的制度和设施、设备； （三）符合疾病预防、控制需要。
第七条、从事制剂、原料药、中药饮片生产活动，申请人应当按照本办法和国家药品监督管理局规定的申报资料要求，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出申请。 委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当具备本办法第六条第一款第一项、第三项、第五项规定的条件，并与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议，将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门，按照本办法规定申请办理药品生产许可证。 解读：1、第一款指的是药品生产那一款，按照这个要求，研发机构持有的意义也不大了，第三项基本囊括了第四项的要求，这样，除了第二项生产设施，其它都需要，生产设施完全可以租借，或者也不值多少钱。持有人以后更多成为企业调节产能和方便转让的渠道。明确了持有人所在地管辖，同样也需要药品生产许可证。 2、上市许可持有人，必须有自己的检验机构和人员。 申请人应当对其申请材料全部内容的真实性负责。
第八条、省、自治区、直辖市药品监督管理部门收到申请后，应当根据下列情况分别作出处理： （一）申请事项依法不属于本部门职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请； （二）申请事项依法不需要取得行政许可的，应当即时告知申请人不受理； 解读：增加的说明，问题是告知方式怎么明确？ （三）申请材料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正； （四）申请材料不齐全或者不符合形式审查要求的，应当当场或者在五日内发给申请人补正材料通知书，一次性告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为受理； （五）申请材料齐全、符合形式审查要求，或者申请人按照要求提交全部补正材料的，予以受理。 省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理或者不予受理药品生产许可证申请的，应当出具加盖本部门专用印章和注明日期的受理通知书或者不予受理通知书。
第九条、省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理之日起三十日内，作出决定。 经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起十日内颁发药品生产许可证；不符合规定的，作出不予批准的书面决定，并说明理由。 省、自治区、直辖市药品监督管理部门按照药品生产质量管理规范等有关规定组织开展申报资料技术审查和评定、现场检查。
第十条、省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当在行政机关的网站和办公场所公示申请药品生产许可证所需要的条件、程序、期限、需要提交的全部材料的目录和申请书示范文本等。 解读：规定的好细致，但是为何不能统一，各省各自为政有好有坏，但明确了就好，还有示范文本，学习的应该是广东江苏的先进经验。省、自治区、直辖市药品监督管理部门颁发药品生产许可证的有关信息，应当予以公开，公众有权查阅。
第十一条、省、自治区、直辖市药品监督管理部门对申请办理药品生产许可证进行审查时，应当公开审批结果，并提供条件便利申请人查询审批进程。 未经申请人同意，药品监督管理部门、专业技术机构及其工作人员不得披露申请人提交的商业秘密、未披露信息或者保密商务信息，法律另有规定或者涉及国家安全、重大社会公共利益的除外。
第十二条、申请办理药品生产许可证直接涉及申请人与他人之间重大利益关系的，申请人、利害关系人依照法律、法规规定享有申请听证的权利。 在对药品生产企业的申请进行审查时，省、自治区、直辖市药品监督管理部门认为涉及公共利益的，应当向社会公告，并举行听证。 第十三条、药品生产许可证有效期为五年，分为正本和副本。药品生产许可证样式由国家药品监督管理局统一制定。药品生产许可证电子证书与纸质证书具有同等法律效力。 第十四条、药品生产许可证应当载明许可证编号、分类码、企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、生产地址和生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目。 解读：1、关键人员全部上证，一个也别想跑。2、2019年9月1日起实施的新版《药品生产许可证》又要换版了。 企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人等项目应当与市场监督管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。
第十五条、药品生产许可证载明事项分为许可事项和登记事项。 解读：对十四条补充说明 许可事项是指生产地址和生产范围等。 解读：一个漏洞，持有人没有生产地址的怎么办？以委托企业为准？换一次委托，换一次证？ 登记事项是指企业名称、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等。 解读：明确了变更分类许可事项和登记事项，为后边的操作方式做基础。
第十六条、变更药品生产许可证许可事项的，向原发证机关提出药品生产许可证变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。 原发证机关应当自收到企业变更申请之日起十五日内作出是否准予变更的决定。不予变更的，应当书面说明理由，并告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。 解读：不予变更需要告知企业原因，这样有利于企业有的放矢，避免曾经的混乱。 变更生产地址或者生产范围，药品生产企业应当按照本办法第六条的规定及相关变更技术要求，提交涉及变更内容的有关材料，并报经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门审查决定。 原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的，应当符合相关规定和技术要求，提交涉及变更内容的有关材料，并报经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门进行药品生产质量管理规范符合性检查，检查结果应当通知企业。检查结果符合规定，产品符合放行要求的可以上市销售。有关变更情况，应当在药品生产许可证副本中载明。 解读： 1、检查结果符合规定，产品符合放行要求的可以上市销售，解决验证核查批次是否可以上市的争议，并明确上述权限职责归属省、自治区、直辖市药品监督管理部门。2、药品生产质量管理规范符合性检查，代替了认证的说法。明确了检查期间的产品，符合要求可以销售。正式明确了一个业内纠结多年的争议。3、这一条收是一个利好信息，再也不用考虑检查的那三批能不能上市销售了，只要检查通过、产品符合放行要求就可以上市。那么其它的变更可参考否？这个想来也可以接受了。 上述变更事项涉及药品注册证书及其附件载明内容的，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准后，报国家药品监督管理局药品审评中心更新药品注册证书及其附件相关内容。
第十七条、变更药品生产许可证登记事项的，应当在市场监督管理部门核准变更或者企业完成变更后三十日内，向原发证机关申请药品生产许可证变更登记。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起十日内办理变更手续。
第十八条、药品生产许可证变更后，原发证机关应当在药品生产许可证副本上记录变更的内容和时间，并按照变更后的内容重新核发药品生产许可证正本，收回原药品生产许可证正本，变更后的药品生产许可证终止期限不变。
第十九条、药品生产许可证有效期届满，需要继续生产药品的，应当在有效期届满前六个月，向原发证机关申请重新发放药品生产许可证。 原发证机关结合企业遵守药品管理法律法规、药品生产质量管理规范和质量体系运行情况，根据风险管理原则进行审查，在药品生产许可证有效期届满前作出是否准予其重新发证的决定。符合规定准予重新发证的，收回原证，重新发证；不符合规定的，作出不予重新发证的书面决定，并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利；逾期未作出决定的，视为同意重新发证，并予补办相应手续。 解读：1、明确了监管部门工作时限要求，避免拖沓工作效率，逾期是多久直接明确就更好了，避免出现纠纷。2、多了风险管理原则的审查说法，这个说辞值得掂量一下，但似乎又没什么用处。
第二十条、有下列情形之一的，药品生产许可证由原发证机关注销，并予以公告： （一）主动申请注销药品生产许可证的； （二）药品生产许可证有效期届满未重新发证的； （三）营业执照依法被吊销或者注销的； （四）药品生产许可证依法被吊销或者撤销的； 解读：后面的条款里，也没有说明，何种情况下可以吊销。主要还是看药品管理法的要求。 （五）法律、法规规定应当注销行政许可的其他情形。
第二十一条、药品生产许可证遗失的，药品上市许可持有人、药品生产企业应当向原发证机关申请补发，原发证机关按照原核准事项在十日内补发药品生产许可证。许可证编号、有效期等与原许可证一致。
第二十二条、任何单位或者个人不得伪造、变造、出租、出借、买卖药品生产许可证。
第二十三条、省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当将药品生产许可证核发、重新发证、变更、补发、吊销、撤销、注销等办理情况，在办理工作完成后十日内在药品安全信用档案中更新。 解读：药品安全信用档案，结合追溯数据集，信息公开透明，这个档案应该是面向公众可以查询的。
第三章生产管理 解读：旧版只有许可证管理和委托生产管理，新的办法一视同仁并弱化了证书管理，强化了过程监管。 第二十四条、从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，按照国家药品标准、经药品监督管理部门核准的药品注册标准和生产工艺进行生产，按照规定提交并持续更新场地管理文件，对质量体系运行过程进行风险评估和持续改进，保证药品生产全过程持续符合法定要求。生产、检验等记录应当完整准确，不得编造和篡改。 解读：1、关于记录的要求和颠覆形象的《记录与数据管理规范》相呼应；2、场地管理文件，就是年报了，企业的年度回顾要重视起来了。强化了按标准生产的要求及数据的原则。3、仔细阅读了这一条，该有的热点都包含进来了，没有“等”的约束。
第二十五条、疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产、检验必需的厂房设施设备，配备具有资质的管理人员，建立完善质量管理体系，具备生产出符合注册要求疫苗的能力，超出疫苗生产能力确需委托生产的，应当经国家药品监督管理局批准。 解读：和第六条有些啰嗦重复了。另外确需委托时，基本都是大事件了，此时还要批准的话，有点误事，直接国务院介入调配，所以应该国家局指导，提前做好生产条件符合性评估。那就不是本办法的范围了。
第二十六条、从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，涵盖影响药品质量的所有因素，保证药品生产全过程持续符合法定要求。
解读:1、遵守GMP，替代认证要求。2、以后的GMP跟踪检查就改称“GMP持续合规性检查”了。 第二十七条、药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，配备专门人员独立负责药品质量管理，对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。 解读：1、如何对下游药品经营企业开展质量管理体系审核，对于生产企业质量管理人员来说是一个待攻克的新课题。2、这看起来，委托生产的，还是不清楚，定期审核不明确。监督持续具备…… ，那就不如驻厂了。3、“专门人员独立负责”，这里面的每个词都是对质量老大的考验，多学学博弈论吧。比如，你的QA要延伸到经营企业的体系了，不仅仅是原先的首营审核了，你要确保你的产品在他那里质量是有保证的，质量安全的责任人在己方，是你准许对方经营的，很明确。
第二十八条、药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人应当对药品质量全面负责，履行以下职责：
解读：这个职责说明很有意思，质量为王不用再怀疑了。 （一）配备专门质量负责人独立负责药品质量管理； （二）配备专门质量受权人独立履行药品上市放行责任； 解读：上市放行，分清楚了，跟出厂不一样的，后面有明确各自区别。 （三）监督质量管理体系正常运行； 解读：这一条很好，你不懂得专业监督工作的话，那就请牛逼的质量人，外请第三方审计是不行的。归根到底你要负责。 （四）对药品生产企业、供应商等相关方与药品生产相关的活动定期开展质量体系审核，保证持续合规；
（五）按照变更技术要求，履行变更管理责任； 解读：这一条有意思，变更管理要重视了。 （六）对委托经营企业进行质量评估，与使用单位等进行信息沟通； 解读：售后归持有人。包括ADR。贴牌生产的要严格起来了。 （七）配合药品监督管理部门对药品上市许可持有人及相关方的延伸检查； （八）发生与药品质量有关的重大安全事件，应当及时报告并按持有人制定的风险管理计划开展风险处置，确保风险得到及时控制； （九）其他法律法规规定的责任。
第二十九条、药品生产企业的法定代表人、主要负责人应当对本企业的药品生产活动全面负责，履行以下职责： （一）配备专门质量负责人独立负责药品质量管理，监督质量管理规范执行，确保适当的生产过程控制和质量控制，保证药品符合国家药品标准和药品注册标准； （二）配备专门质量受权人履行药品出厂放行责任； （三）监督质量管理体系正常运行，保证药品生产过程控制、质量控制以及记录和数据真实性； 解读：看来国家是铁了心的把记录和数据分开看待了；这是认准WHO的节奏啊。 （四）发生与药品质量有关的重大安全事件，应当及时报告并按企业制定的风险管理计划开展风险处置，确保风险得到及时控制； （五）其他法律法规规定的责任。 解读：这个和二十八条，有点逻辑混乱的感觉，源于持有是否委托的区别吧。自己生产的，两条都遵守就行了，注意合并即可。
第三十条、药品上市许可持有人、药品生产企业应当每年对直接接触药品的工作人员进行健康检查并建立健康档案，避免患有传染病或者其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产活动。 解读：1、这条有点问题啊，持有人委托生产的，也要去管被委托工厂人员的体检?2、这一条还是不细致，“哪类传染病不可以不可以”还是要靠企业自身的风险管控，通常这种情况企业肯定是多一事不如少一事。就是不知道以后是否还会有携带者被迫维权（庄辉：中国乙肝表面抗原携带者人数仍为全球最多）。
第三十一条、药品上市许可持有人、药品生产企业在药品生产中，应当开展风险评估、控制、验证、沟通、审核等质量管理活动，对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施，以保证产品质量。
解读：还是没有明确持有人委托生产时的分工。
第三十二条、从事药品生产活动，应当对使用的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等相关物料供应商或者生产企业进行审核，保证购进、使用符合法规要求。 解读：这里仍然有歧义，委托生产这个行为算不算从事药品生产活动，持有人要不要亲自上阵管 生产药品所需的原料、辅料，应当符合药用要求以及相应的生产质量管理规范的有关要求。直接接触药品的包装材料和容器，应当符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准。 解读：最后一句规避出现符合药用要求但是存在安全风险的物料引入生产，将GMP条款《第一百零二条 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。》在安全角度做进一步修订。
第三十三条、经批准或者通过关联审评审批的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业，应当遵守国家药品监督管理局制定的质量管理规范以及关联审评审批有关要求，确保质量保证体系持续合规，接受药品上市许可持有人的质量审核，接受药品监督管理部门的监督检查或者延伸检查。 解读：1、这个就需要细度药品注册管理办法了，不多数。2、原辅包，作为制剂的附属，但没有放松要求。
第三十四条、药品生产企业应当确定需进行的确认与验证，按照确认与验证计划实施。定期对设施、设备、生产工艺及清洁方法进行评估，确认其持续保持验证状态。
第三十五条、药品生产企业应当采取防止污染、交叉污染、混淆和差错的控制措施，定期检查评估控制措施的适用性和有效性，以确保药品达到规定的国家药品标准和药品注册标准，并符合药品生产质量管理规范要求。 药品上市许可持有人和药品生产企业不得在药品生产厂房生产对药品质量有不利影响的其他产品。 解读：当你的老板想干点什么别的副业时，这个仅靠评估是不行的，作为质量管理人员，你要保持清醒的头脑，组织分析、论证、咨询，尤其是和官方沟通，基本无法证明。
第三十六条、药品包装操作应当采取降低混淆和差错风险的措施，药品包装应当确保有效期内的药品储存运输过程中不受污染。 解读：1、药品抽检中很多出现质量问题都是因储存和运输导致的，关于责任划分一直也是争论不休，生产企业认为出厂检验是合格的，储存运输造成质量问题是下游企业的责任。本条款将确保有效期内的药品储存运输过程中不受污染纳入生产管理职责，对生产企业提出了新要求，今后对药品包材、运输包材的选择可能需要加入更多的角度去审视了。2、不是按照批准的包装形式包装了，还要进一步保证储存运输，这个其实很难。不受污染，不只是包装的事，还包括运输条件等，这条不太妥当，本身也是注册和GMP的事，没必要这一条。3、对于运输环节的监管，有点想管又力不从心的感觉，算无奈吗？ 药品说明书和标签中的表述应当科学、规范、准确，文字应当清晰易辨，不得以粘贴、剪切、涂改等方式进行修改或者补充。
第三十七条、药品生产企业应当建立药品出厂放行规程，明确出厂放行的标准、条件，并对药品质量检验结果、关键生产记录和偏差控制情况进行审核，对药品进行质量检验。符合标准、条件的，经质量受权人签字后方可出厂放行。 解读：终于，可以考虑一些过程记录、辅助记录的审核程度和频度了，根据这一条，放行前需要审核的主要是三项，其它的可参考GMP或者新药法适当补充。 药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核，经质量受权人签字后方可上市放行。
解读：1、和28条、29条一样，如果生产企业和上市许可持有人是一个主体，还需要二次独立审核放行。2、自己持有的，放行文件来两套，区别在于，出厂看全部内容，上市的，看简略版的书面材料就可以了。 中药饮片符合国家药品标准或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门制定的炮制规范的，方可出厂、销售。 解读：1、前段时间闹得沸沸扬扬的执行省级炮制规范后跨省销售事件，还是没说透。2、饮片销售不再限定本省了？现在已经有动向，国家在进行省级炮制规范备案，应该是要统一通行。
第三十八条、药品上市许可持有人、药品生产企业应当每年进行自检，监控药品生产质量管理规范的实施情况，评估企业是否符合相关法规要求，并提出必要的纠正和预防措施。 解读：委托的自检，最好和企业合并进行。
第三十九条、药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，按照国家药品监督管理局规定每年向省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况。 疫苗上市许可持有人应当按照规定向国家药品监督管理局进行年度报告。
第四十条、药品上市许可持有人应当持续开展药品风险获益评估和控制，制定上市后药品风险管理计划，主动开展上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。 解读：这一条，倒是合适放在注册管理办法里，另外，持有人的转移，归属哪里管理？还没明确。
第四十一条、药品上市许可持有人应当建立药物警戒体系，按照国家药品监督管理局制定的药物警戒质量管理规范开展药物警戒工作。 解读：1、将药物警戒管理上升到体系建立高度，督促生产企业建立药品上市后质量管理体系搭建，已将质量管理覆盖药品全生命周期。2、药物警戒还是放在了生产管理的范围，但这部分的监管谁来负责，似乎不明确。 药品上市许可持有人、药品生产企业应当经常考察本单位的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似不良反应的，应当及时按照要求报告。
第四十二条、药品上市许可持有人委托生产药品的，应当符合药品管理的有关规定。 解读：看到这，觉得前面的条款都应该用药品上市许可持有人（自己生产） 药品上市许可持有人委托符合条件的药品生产企业生产药品的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，根据国家药品监督管理局制定的药品委托生产质量协议指南要求，与其签订质量协议以及委托协议，监督受托方履行有关协议约定的义务。 受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。 解读：禁止条款 经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。 解读：禁止原料药委托了，这要求其实应该放在三十二条里。
第四十三条、药品上市许可持有人应当按照药品生产质量管理规范的要求对生产工艺变更进行管理和控制，并根据核准的生产工艺制定工艺规程。生产工艺变更应当开展研究，并依法取得批准、备案或者进行报告，接受药品监督管理部门的监督检查。 解读：对于变更，明确了批准、备案、报告三级管理。期待技术指导原则。
第四十四条、药品上市许可持有人、药品生产企业应当每年对所生产的药品按照品种进行产品质量回顾分析、记录，以确认工艺稳定可靠，以及原料、辅料、成品现行质量标准的适用性。 解读：与GMP可按照产品的剂型分类进行质量回顾要求冲突，但是禁止了按产线回顾，必须按产品来，可以想见，以后产量不足的小品种，还是算了。万一一年没生产，年报写什么？办法和规范哪个大？
第四十五条、药品上市许可持有人、药品生产企业的质量管理体系相关的组织机构、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人发生变更的，应当自发生变更之日起三十日内，完成登记手续。 解读：这以后，换人不容易了，生产负责人地位又要反超了？ 疫苗上市许可持有人应当自发生变更之日起十五日内，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告生产负责人、质量负责人、质量受权人等关键岗位人员的变更情况。
第四十六条、列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品，药品上市许可持有人停止生产的，应当在计划停产实施六个月前向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告；发生非预期停产的，在三日内报告所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。必要时，向国家药品监督管理局报告。 解读：短缺保障机制，以前没有的内容 药品监督管理部门接到报告后，应当及时通报同级短缺药品供应保障工作会商联动机制牵头单位。
第四十七条、药品上市许可持有人为境外企业的，应当指定一家在中国境内的企业法人，履行《药品管理法》与本办法规定的药品上市许可持有人的义务，并负责协调配合境外检查工作。 解读：和下一条一样，对境外的情形，放开，也一致要求管理。
第四十八条、药品上市许可持有人的生产场地在境外的，应当按照《药品管理法》与本办法规定组织生产，配合境外检查工作。
第四章监督检查 第四十九条、省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责对本行政区域内药品上市许可持有人，制剂、化学原料药、中药饮片生产企业的监督管理。 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商、生产企业开展日常监督检查，必要时开展延伸检查。 解读：辅料、直接接触包材、包装容器等生产企业第一次明确纳入药监局监管范畴，今后不只是企业会开展供应商审计、药监局也会替你开展供应商审计，在关联审评的制度下企业真的需要认真做好供应商筛选了，要不然一不小心被药监局piupiu把供应商给你毙了，你说是不是好尴尬。值得欣喜的是，有了药监局的日常检查，定会催生相关供应商质量体系提升，同时也会新生很多就业岗位，对于在药企过苦逼生活的人来说可能是一次机遇。
第五十条、药品上市许可持有人和受托生产企业不在同一省、自治区、直辖市的，由药品上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责对药品上市许可持有人的监督管理，受托生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责对受托生产企业的监督管理。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当加强监督检查信息互相通报，及时将监督检查信息更新到药品安全信用档案中，可以根据通报情况和药品安全信用档案中监管信息更新情况开展调查，对药品上市许可持有人或者受托生产企业依法作出行政处理，必要时可以开展联合检查。 解读：明确了属地管理。但没解决突发调查时，地方保护的弊端，应该明确，可以延伸检查，无需属地管理机构的要求
第五十一条、药品监督管理部门应当建立健全职业化、专业化检查员制度，明确检查员的资格标准、检查职责、分级管理、能力培训、行为规范、绩效评价和退出程序等规定，提升检查员的专业素质和工作水平。检查员应当熟悉药品法律法规，具备药品专业知识。 解读:期待但不报过高期望，甚至这个建设的责任在国家局还是省局，都没有明确。 药品监督管理部门应当根据监管事权、药品产业规模及检查任务等，配备充足的检查员队伍，保障检查工作需要。有疫苗等高风险药品生产企业的地区，还应当配备相应数量的具有疫苗等高风险药品检查技能和经验的药品检查员。
第五十二条、省、自治区、直辖市药品监督管理部门根据监管需要，对持有药品生产许可证的药品上市许可申请人及其受托生产企业，按以下要求进行上市前的药品生产质量管理规范符合性检查： （一）未通过与生产该药品的生产条件相适应的药品生产质量管理规范符合性检查的品种，应当进行上市前的药品生产质量管理规范符合性检查。其中，拟生产药品需要进行药品注册现场核查的，国家药品监督管理局药品审评中心通知核查中心，告知相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人。核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门，同步开展药品注册现场核查和上市前的药品生产质量管理规范符合性检查； 解读：新产线或者无生产范围的必查，不知道已有生产范围，但增加产线的算什么情况？ （二）拟生产药品不需要进行药品注册现场核查的，国家药品监督管理局药品审评中心告知生产场地所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人，相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门自行开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查； 解读：不需注册现场核查的，仿制药加快 （三）已通过与生产该药品的生产条件相适应的药品生产质量管理规范符合性检查的品种，相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门根据风险管理原则决定是否开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查。 开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查的，在检查结束后，应当将检查情况、检查结果等形成书面报告，作为对药品上市监管的重要依据。上市前的药品生产质量管理规范符合性检查涉及药品生产许可证事项变更的，由原发证的省、自治区、直辖市药品监督管理部门依变更程序作出决定。 通过相应上市前的药品生产质量管理规范符合性检查的商业规模批次，在取得药品注册证书后，符合产品放行要求的可以上市销售。药品上市许可持有人应当重点加强上述批次药品的生产销售、风险管理等措施。 解读：再次明确了检查期间产品可销售。
第五十三条、药品生产监督检查的主要内容包括： （一）药品上市许可持有人、药品生产企业执行有关法律、法规及实施药品生产质量管理规范、药物警戒质量管理规范以及有关技术规范等情况； （二）药品生产活动是否与药品品种档案载明的相关内容一致； 解读：这个“药品品种档案”除了出口型企业，内销企业有多少家有这个文件？所以，建立相应的知识库和档案吧，但愿你的品种不多。要注意，生产活动要与这个档案一致哟，这个档案是要报备的。别等检查员查出问题，你再说我有变更。没用，及时更新、报备你的品种档案。 （三）疫苗储存、运输管理规范执行情况；
（四）药品委托生产质量协议及委托协议； （五）风险管理计划实施情况； （六）变更管理情况。 监督检查包括许可检查、常规检查、有因检查和其他检查。 解读：前两者还好说，有章法可寻，关键是后两者，尤其是最后一个检查方式。是否飞检的另类体现形式。
第五十四条、省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当坚持风险管理、全程管控原则，根据风险研判情况，制定年度检查计划并开展监督检查。年度检查计划至少包括检查范围、内容、方式、重点、要求、时限、承担检查的机构等。 解读：没有结合年报制度，应该注意从中收集信息，作为检查计划的制定依据之一，其它都比较空洞。
第五十五条、省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当根据药品品种、剂型、管制类别等特点，结合国家药品安全总体情况、药品安全风险警示信息、重大药品安全事件及其调查处理信息等，以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等情况确定检查频次： （一）对麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品生产企业每季度检查不少于一次； （二）对疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险药品生产企业，每年不少于一次药品生产质量管理规范符合性检查； （三）对上述产品之外的药品生产企业，每年抽取一定比例开展监督检查，但应当在三年内对本行政区域内企业全部进行检查； 解读：三年一轮，加强了频次（四）对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商、生产企业每年抽取一定比例开展监督检查，五年内对本行政区域内企业全部进行检查。 解读：五年一轮 省、自治区、直辖市药品监督管理部门可以结合本行政区域内药品生产监管工作实际情况，调整检查频次。 解读：调整？应该明确只可以加严，不可以放松吧
第五十六条、国家药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理部门组织监督检查时，应当制定检查方案，明确检查标准，如实记录现场检查情况，需要抽样检验或者研究的，按照有关规定执行。检查结论应当清晰明确，检查发现的问题应当以书面形式告知被检查单位。需要整改的，应当提出整改内容及整改期限，必要时对整改后情况实施检查。 解读：按第五条，国家局不是没有检查职责了吗？同时，本办法，没有支持飞行检查，不好。 在进行监督检查时，药品监督管理部门应当指派两名以上检查人员实施监督检查，检查人员应当向被检查单位出示执法证件。药品监督管理部门工作人员对知悉的商业秘密应当保密。
第五十七条、监督检查时，药品上市许可持有人和药品生产企业应当根据检查需要说明情况、提供有关材料： （一）药品生产场地管理文件以及变更材料； （二）药品生产企业接受监督检查及整改落实情况； （三）药品质量不合格的处理情况； （四）药物警戒机构、人员、制度制定情况以及疑似药品不良反应监测、识别、评估、控制情况； （五）实施附条件批准的品种，开展上市后研究的材料； （六）需要审查的其他必要材料。
第五十八条、现场检查结束后，应当对现场检查情况进行分析汇总，并客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行风险评定并作出现场检查结论。 派出单位负责对现场检查结论进行综合研判。 解读：派出单位？研判结果？没明确。
第五十九条、国家药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理部门通过监督检查发现药品生产管理或者疫苗储存、运输管理存在缺陷，有证据证明可能存在安全隐患的，应当依法采取相应措施： （一）基本符合药品生产质量管理规范要求，需要整改的，应当发出告诫信并依据风险相应采取告诫、约谈、限期整改等措施； （二）药品存在质量问题或者其他安全隐患的，药品监督管理部门根据监督检查情况，应当发出告诫信，并依据风险相应采取暂停生产、销售、使用、进口等控制措施。 药品存在质量问题或者其他安全隐患的，药品上市许可持有人应当依法召回药品而未召回的，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当责令其召回。 风险消除后，采取控制措施的药品监督管理部门应当解除控制措施。
第六十条、开展药品生产监督检查过程中，发现存在药品质量安全风险的，应当及时向派出单位报告。药品监督管理部门经研判属于重大药品质量安全风险的，应当及时向上一级药品监督管理部门和同级地方人民政府报告。
第六十一条、开展药品生产监督检查过程中，发现存在涉嫌违反药品法律、法规、规章的行为，应当及时采取现场控制措施，按照规定做好证据收集工作。药品监督管理部门应当按照职责和权限依法查处，涉嫌犯罪的移送公安机关处理。
第六十二条、省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当依法将本行政区域内药品上市许可持有人和药品生产企业的监管信息归入到药品安全信用档案管理，并保持相关数据的动态更新。监管信息包括药品生产许可、日常监督检查结果、违法行为查处、药品质量抽查检验、不良行为记录和投诉举报等内容。 解读：安全信用档案，提高信息透明度
第六十三条、国家药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理部门在生产监督管理工作中，不得妨碍药品上市许可持有人、药品生产企业的正常生产活动，不得索取或者收受财物，不得谋取其他利益。
第六十四条、个人和组织发现药品上市许可持有人或者药品生产企业进行违法生产活动的，有权向药品监督管理部门举报，药品监督管理部门应当按照有关规定及时核实、处理。
第六十五条、发生与药品质量有关的重大安全事件，药品上市许可持有人应当立即对有关药品及其原料、辅料以及直接接触药品的包装材料和容器、相关生产线等采取封存等控制措施，并立即报告所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和有关部门，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当在二十四小时内报告省级人民政府，同时报告国家药品监督管理局。
第六十六条、省、自治区、直辖市药品监督管理部门对有不良信用记录的药品上市许可持有人、药品生产企业，应当增加监督检查频次，并可以按照国家规定实施联合惩戒。
第六十七条省、自治区、直辖市药品监督管理部门未及时发现生产环节药品安全系统性风险，未及时消除监督管理区域内药品安全隐患的，或者省级人民政府未履行药品安全职责，未及时消除区域性重大药品安全隐患的，国家药品监督管理局应当对其主要负责人进行约谈。 被约谈的省、自治区、直辖市药品监督管理部门和地方人民政府应当立即采取措施，对药品监督管理工作进行整改。 约谈情况和整改情况应当纳入省、自治区、直辖市药品监督管理部门和地方人民政府药品监督管理工作评议、考核记录。 解读：增加了国家局的权威和约束性，破除地方保护主义有助益。
第五章法律责任 第六十八条、有下列情形之一的，按照《药品管理法》第一百一十五条给予处罚： 第一百一十五条 未取得药品生产许可证、药品经营许可证或者医疗机构制剂许可证生产、销售药品的，责令关闭，没收违法生产、销售的药品和违法所得，并处违法生产、销售的药品（包括已售出和未售出的药品，下同）货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算。 （一）药品上市许可持有人和药品生产企业变更生产地址、生产范围应当经批准而未经批准的； （二）药品生产许可证超过有效期限仍进行生产的。
第六十九条、药品上市许可持有人和药品生产企业未按照药品生产质量管理规范的要求生产，有下列情形之一，属于《药品管理法》第一百二十六条规定的情节严重情形的，依法予以处罚： 第一百二十六条 情节严重的，处五十万元以上二百万元以下的罚款，责令停产停业整顿直至吊销药品批准证明文件、药品生产许可证、药品经营许可证等，药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等五年内不得开展药物非临床安全性评价研究、药物临床试验，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之十以上百分之五十以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营等活动。 解读：强化了质量的地位和权威 （一）未配备专门质量负责人独立负责药品质量管理、监督质量管理规范执行；
（二）药品上市许可持有人未配备专门质量受权人履行药品上市放行责任； （三）药品生产企业未配备专门质量受权人履行药品出厂放行责任； （四）质量管理体系不能正常运行，药品生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实； （五）对已识别的风险未及时采取有效的风险控制措施，无法保证产品质量； （六）其他严重违反药品生产质量管理规范的情形。
第七十条、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业及供应商未遵守国家药品监督管理局制定的质量管理规范等相关要求，不能确保质量保证体系持续合规的，由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门按照《药品管理法》第一百二十六条的规定给予处罚。
第七十一条、药品上市许可持有人和药品生产企业有下列情形之一的，由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门处一万元以上三万元以下的罚款： （一）企业名称、住所（经营场所）、法定代表人未按规定办理登记事项变更； （二）未按照规定每年对直接接触药品的工作人员进行健康检查并建立健康档案； （三）未按照规定对列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品进行停产报告。
第七十二条、药品监督管理部门有下列行为之一的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员按照《药品管理法》第一百四十九条的规定给予处罚： （一）瞒报、谎报、缓报、漏报药品安全事件； （二）对发现的药品安全违法行为未及时查处； （三）未及时发现药品安全系统性风险，或者未及时消除监督管理区域内药品安全隐患，造成严重影响； （四）其他不履行药品监督管理职责，造成严重不良影响或者重大损失。
第六章附则 第七十三条、本办法规定的期限以工作日计算。药品生产许可中技术审查和评定、现场检查、企业整改等所需时间不计入期限。
第七十四条、场地管理文件，是指由药品生产企业编写的药品生产活动概述性文件，是药品生产企业质量管理文件体系的一部分。场地管理文件有关要求另行制定。 经批准或者关联审评审批的原料药、辅料和直接接触药品的包装材料和容器生产场地、境外生产场地一并赋予统一编码。
第七十五条、告诫信，是指药品监督管理部门在药品监督管理活动中，对有证据证明可能存在安全隐患的，依法发出的信函。告诫信应当载明存在缺陷、问题和整改要求。
解读：有些省份已经是逢查必发告诫信，有统一标准不？如：出现主要缺陷以上的企业才发告诫信？
第七十六条、药品生产许可证编号格式为“省份简称+四位年号+四位顺序号”。企业变更名称等许可证项目以及重新发证，原药品生产许可证编号不变。
解读：这次明确了换证时不改变原许可证编号，2015换证时，有些省份变更编号，有些省份没有变更。
企业分立，在保留原药品生产许可证编号的同时，增加新的编号。企业合并，原药品生产许可证编号保留一个。
第七十七条、分类码是对许可证内生产范围进行统计归类的英文字母串。大写字母用于归类药品上市许可持有人和产品类型，包括：A代表自行生产的药品上市许可持有人、B代表委托生产的药品上市许可持有人、C代表接受委托的药品生产企业、D代表原料药生产企业；小写字母用于区分制剂属性，h代表化学药、z代表中成药、s代表生物制品、d代表按药品管理的体外诊断试剂、y代表中药饮片、q代表医用气体、t代表特殊药品、x代表其他。
解读：1、药品生产许可证要全部重新编码2、没有生化药这个类别，大致按注册管理办法分的，但又多了些杂七杂八的东西。
第七十八条、药品生产许可证的生产范围应当按照《中华人民共和国药典》制剂通则及其他的国家药品标准等要求填写。
第七十九条、国家有关法律、法规对生产疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等另有规定的，依照其规定。
第八十条、出口的疫苗应当符合进口国（地区）的标准或者合同要求。 第八十一条本办法自2020年7月1日起施行。2004年8月5日原国家食品药品监督管理局令第14号公布的《药品生产监督管理办法》同时废止。
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发表于 2020-3-31 15:32:46
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